*仅供医学专业人士阅读参考本期“V例加速度”将聚焦一例高剂量起始应用sGC刺激剂治疗HFrEF案例分享，为临床诊疗提供参考。点评专家简历杨巍哈尔滨医科大学附属第四医院 心血管内科主任，内科教研室主任主任医师 二级教授 医学博士 博士后 博士生导师 龙江名医 享国务院特殊津贴专家美国心脏病学会专家会员（FACC）；中国医师协会心血管内科分会委员；中国老年保健研究会氢医学分会副主任委员中国国际医疗保健促进会心血管分会委员中国生物工程学会介入工程分会委员、常委；中国医疗器械联盟心脑血管介入医学学会理事；中国医学装备协会心血管装备专业委员会 常委中国老年医学会心电与心功能分会委员黑龙江省医促会动脉粥样硬化及冠心病专业委员会主任委员国家科技部863高科技项目“可促进内皮修复的功能性药物洗脱支架”，课题负责人，项目领域专家。并承担国家自然科学基金3项，国家科技部项目，国家自然科学基金项目评审专家。SCI论文多篇，专利多项从事心血管专业30余年，完成介入手术万余例，擅长冠脉复杂病变的介入治疗及疑难危重患者的诊治，在冠脉腔内影像学IVUS及OCT应用方面具有丰富的经验心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现和晚期阶段。随着我国老龄化加剧，冠心病、高血压及糖尿病等慢性疾病发病率的上升，我国心衰患病率呈持续升高趋 势 [1]。作为一种复杂的临床综合征，多种通路及机制参与心衰的发生和发展。近年来，研究发现内皮细胞损伤会导致一氧化氮（NO）分泌不足，进而导致NO-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）的细胞信号通路损伤，对心肌纤维化、心肌重构产生重要影响[2] ，这对临床寻求新的心衰治疗靶点提供了思路。新型治疗药物维立西呱作用于这一通路，显著改善了患者的心功能和运动耐量，得到了心衰指南的推荐[1，3，4]，已成为心衰治疗新的选择。在本期“V例加速度”中，吉林大学第一医院王宇石医生为大家带来心衰药物治疗的经验，探讨高剂量新型sGC刺激剂起始治疗在射血分数降低的心衰（HFrEF）中的应用，让我们一起来看看！sGC刺激剂助力心衰患者逆袭之路病例提供专家简历王宇石 主任医师博士研究生导师，吉林大学第一医院心内科副主任中华医学会心血管病学分会心血管急重症学组委员中国医师协会心脏重症专业委员会常务委员中国医师协会心血管病学分会心力衰竭学组委员吉林省域拔尖人才海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专家委员会委员吉林省医师协会心脏重症专业委员会副主任委员美国国家卫生研究院（NIH）访问学者中国心脏重症基层优秀工作者抗击新冠肺炎疫情全国三八红旗手吉林省中西医结合学会心血管病专业委员会副主任委员中国医师协会心血管内科医师分会联络与国际交流工作委员会委员案例资料基本情况：患者，男性，42岁主诉：呼吸困难、腹胀1月余，双下肢水肿、皮肤巩膜黄染半个月。现病史：患者1月前无明显诱因出现腹胀，伴乏力、便秘、尿少，未行诊治。半个月前出现双下肢水肿，累及会阴部，端坐呼吸，并出现皮肤、巩膜黄染。就诊于当地医院行药物治疗，具体不详，未见好转。为求进一步诊治入我科CCU。既往史：高血压史6年，最高170/110 mmHg，未规律服用降压药物，血压控制情况不详。否认糖尿病史、否认冠心病史、无输血史，无药物过敏史，无食物过敏史，预防接种史不详，无手术史，无外伤史。个人史及家族史：生于当地，久居当地。否认疫区、疫水接触史。否认毒物，放射性物质接触史。否认烟酒嗜好。配偶及子女体健。父母、弟弟体健，否认家族遗传病史及类似疾病史。体格检查：体温36.3℃，心率124次/min，呼吸18次/min，血压124/72 mmHg，身高179cm，体重80Kg。神清语明，皮肤、巩膜黄染，口唇无发绀，颈静脉充盈。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及明显湿啰音。心界大，心左界最远点位于第5肋间与左锁骨中线外0.5cm处，心率124次/分，节律规整，二尖瓣、三尖瓣听诊区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。腹部平坦，腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张。肝脏肋下可触及，质软，表面光滑。脾脏在肋缘下2cm可触及，质软。腹部未闻及杂音。双下肢重度可凹陷性水肿。病理反射未引出。辅助检查：表1：患者入院时辅助检查实验室指标表2：患者入院时辅助检查影像学指标图1：心电图（入院时）图2：超声心动图（入院时）入院诊断：1.高血压病3级（极高危）、高血压性心脏病、心功能Ⅳ级；2.多浆膜腔积液（心包、胸腔、腹腔）；3.急性肝损伤；4.胆囊炎；5.左肺上叶磨玻璃结节。根据患者的情况，给予利尿、扩血管、保肝、退黄等基础治疗，并完善心衰治疗，于入院第2天在“新四联”的基础上启动维立西呱10 mg qd治疗。心衰治疗具体用药详见表3。表3：患者心衰治疗方案SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；sGC：可溶性鸟苷酸环化酶；ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂图3：患者住院期间出入量给予维立西呱治疗后患者血压平稳，未见明显波动，NT-proBNP水平显著降低，心功能改善，肌酐水平也下降。血常规、凝血常规、D-二聚体在院期间复查未见异常（如图4和表4）。在住院期间，逐步将患者心衰治疗药物剂量滴定至靶剂量或最大耐受剂量，如表5。图4：患者住院期间心率、血压及外周血氧变化表4：患者住院期间NT-proBNP、肌酐、肝酶、胆红素等生化指标变化表5 患者治疗药物方案调整情况（入院7天内）在其后的随访期间，患者坚持服药。多次复查超声心动图提示，患者心功能显著改善，LVEF由28%逐步增加至62%，LVDD较治疗前降低了14mm。此外，左房也较前缩小，二尖瓣反流明显减轻。不仅如此，维立西呱对血压、肾功能及血钾影响较小，使用起来安全性较高，减少了治疗过程中的诸多顾虑。表6和图5展示了维立西呱在患者心衰治疗中的具体效果。表6：随访期间患者心功能情况图5：随访第36周患者复查超声心动图LVEF 62%、LVDD 50mm专家点评该患者为一名高血压性心脏病、心功能Ⅳ级的男性患者。患者有高血压病史6年，但未规律治疗。此次，患者因心衰入院，超声心动图提示全心增大，LVEF仅28%，明确诊断后立即启动心衰药物治疗，并在新四联的基础上加用维立西呱10mg qd。从治疗后的疗效来看，该患者在标准心衰治疗的基础上联合起始高剂量维立西呱后，心衰症状和心功能得到明显的缓解和改善。创新药物维立西呱可以修复NO-sGC-cGMP细胞信号通路的机制障碍，在标准治疗基础上联用，能进一步降低心血管死亡和心衰住院事件，国内外心衰指南[1，3，4]也不断更新维立西呱的推荐级别。本例患者之所以采用起始高剂量维立西呱治疗是出于以下两方面的考虑。首先，既往无论是动物研究，还是二期剂量探索及三期数据均提示维立西呱疗效与剂量呈正相关。例如SOCRATES-REDUCED研究结果显示[5]，维立西呱呈剂量依赖性降低NT-proBNP，同时提高了LVEF水平。与安慰剂组相比，维立西呱2.5mg起始滴定至10mg组治疗12周后，LVEF较基线时显著升高，且高于2.5mg滴定至5mg维持剂量组，这一发现为高剂量起始治疗策略提供了有力的证据支持。因此，临床上高剂量起始应用维立西呱能缩短滴定时间，使更多患者能够应用靶剂量治疗，从而提高治疗效果。其次，随着心衰治疗新理念的形成，心衰治疗提倡的早联合，多通路、精准化和个体化的治疗策略能更大程度地改善患者预后。高剂量维立西呱与指南指导的药物治疗（GDMT）的联合使用，能够进一步改善HFrEF患者的临床结局，为心衰治疗提供更有效的选择。目前的临床研究证据显示，维立西呱5mg起始应用并在2周后增至10mg，连续应用12周可提高LVEF，并在应用20周后能够进一步提升LVEF且显著抑制心室重构。同时，维立西呱对血压、估算肾小球滤过率（eGFR）等关键指标无显著影响，证明了其良好的安全性和耐受性。高剂量起始应用维立西呱的治疗策略具有重要的临床意义。虽然临床研究结果已初步显示高剂量维立西呱起始在治疗HFrEF中的潜在优势，尤其是在改善心功能方面，但其安全性和治疗上的效果仍需得到更多大规模的临床研究的数据支持。表7 国内外心衰指南对维立西呱的推荐注 AHA/ACC/HFSA： 美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭学会新药速递：维立西呱作用于一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）途径[6]，可以不依赖于NO的浓度，直接刺激sGC，同时也可以增加NO的敏感性，通过双重机制刺激sGC产生cGMP，发挥抗炎与抗心肌纤维化的作用，从而使心衰患者获益[7]。VICTORIA三期研究[8]纳入了5050例高风险的心衰加重患者，与安慰剂相比，维立西呱显著降低首次心衰住院及心血管死亡风险10%，需治疗病例数（NNT）=24，症状性低血压及晕厥的发生率无显著增加。VICTORIA验证了维立西呱能够通过作用于NO-sGC-cGMP通路机制给当前未满足的心衰治疗带来多种获益，为心衰多通路联合管理打开了新局面。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据维立西呱的试验结果批准其用于有症状的慢性心衰和LVEF＜45%的成人患者；2022年5月，维立西呱在我国获批上市，为心衰患者带来了更多选择。2023年12月13日维立西呱准入我国新版医保目录，意味着患者治疗负担将显著降低，能够惠及更多心衰患者。参考文献：[1]. 中华医学会心血管病学分会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,等. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2024[J]. 中华心血管病杂志,2024,52(3):235-275.[2]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.[3]. 国家心血管病中心, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 国家心力衰竭指南 2023（精简版）[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2023, 7(3): 145-178.[4]. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2022-4-1.[5]. Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al; SOCRATES-REDUCED Investigators and Coordinators. Effect of Vericiguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015 Dec 1;314(21):2251-62.[6]. Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.[7]. Hulot JS, Trochu JN, Donal E, et al. Vericiguat for the treatment of heart failure: mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(14):1847-1855.[8]. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.更多心血管精彩内容快来“医生站网页版”瞧一瞧精彩资讯等你来*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

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